文 | 醫(yī)曜
司美格魯肽與替爾泊肽均成為 " 藥王級(jí) " 產(chǎn)品，似乎 GLP-1 已然兌現(xiàn)了市場(chǎng)對(duì)它的期待。
然而，隨著研究的深入與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的加劇，現(xiàn)有 GLP-1 的痛點(diǎn)逐漸顯現(xiàn)，圍繞 GLP-1 的探索遠(yuǎn)未停歇，而是邁向了更為多元且深入的新征程。兩大行業(yè)巨頭禮來(lái)與諾和諾德，看似穩(wěn)坐云端寶座，實(shí)則危機(jī)四伏，各路豪強(qiáng)對(duì) GLP-1 下半場(chǎng)虎視眈眈。
GLP-1 爭(zhēng)奪戰(zhàn)并未結(jié)束，即將開啟的下半場(chǎng)或?qū)⒊霈F(xiàn)更大規(guī)模的拼殺。
01 禮來(lái)押注 " 減脂增肌 "
憑借替爾泊肽的后來(lái)居上，禮來(lái)成為全球最有可能市值突破萬(wàn)億美元的藥企。
禮來(lái)在 GLP-1 的布局可謂獨(dú)具匠心，當(dāng)眾多藥企還在 GLP-1 減肥賽道上激烈內(nèi)卷時(shí)，禮來(lái)卻另辟蹊徑，將目光投向了減肥與增肌協(xié)同發(fā)展的方向。這背后的原因，與 GLP-1 類藥物在減重過(guò)程中暴露出的一個(gè)關(guān)鍵缺陷密切相關(guān)——顯著的肌肉流失效應(yīng)。
臨床實(shí)驗(yàn)顯示，使用司美格魯肽治療 68 周后，患者平均減少 8.36kg 脂肪的同時(shí)，也伴隨著 5.26kg 瘦體重（除去脂肪后身體的總重量）的下降，肌肉流失比例高達(dá) 25%-40%。在替爾泊肽的臨床試驗(yàn)中也觀察到類似的結(jié)果，脂肪減少 33.9% 的同時(shí)，瘦體重下降了 10.9%。
減脂時(shí)伴隨的肌肉下降，不僅影響身體成分構(gòu)成，更可能導(dǎo)致免疫力下降、代謝紊亂、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加等健康隱患，對(duì)老年肥胖患者尤為危險(xiǎn)。面對(duì)這一挑戰(zhàn)，禮來(lái)重拳出擊，采取了雙管齊下的戰(zhàn)略布局。
2023 年 7 月，禮來(lái)以 19.25 億美元收購(gòu) Versanis 公司，獲得了其核心資產(chǎn) Bimagrumab（ActRIIA/B 單抗）。ActR Ⅱ通路的抑制可以抑制肌肉萎縮，阻斷脂肪積累，幫助肥胖患者在減肥的同時(shí)改善身體成分和代謝。激活素Ⅱ型受體（ActR Ⅱ）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β（TGF- β）受體家族的成員，是包括活化素 A ( Activin A ) 和活化素 B ( Activin B ) 及 BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8 ( myostatin，肌肉生長(zhǎng)抑制素 ) 、GDF11 和 Nodal 在內(nèi)的其他 TGF- β 家族成員的 II 型受體。
ActR Ⅱ存在于脂肪和肌肉細(xì)胞中，在脂肪細(xì)胞中，激活素通過(guò) ActR Ⅱ進(jìn)行脂質(zhì)存儲(chǔ)，阻斷該信號(hào)通路可促進(jìn)脂肪代謝；在肌肉細(xì)胞中，ActR Ⅱ受體傳導(dǎo)的信號(hào)通路能夠抑制肌肉生長(zhǎng)并導(dǎo)致其萎縮，阻斷骨骼肌中的激活素信號(hào)可以抑制這種萎縮，并可以促進(jìn)肌肉質(zhì)量的增加。
很快，Bimagrumab 就為禮來(lái)帶來(lái)了巨大的驚喜。在 2025 年 6 月美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì) ( ADA ) 會(huì)議上，Bimagrumab 的 BELIEVE 2b 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布，引起業(yè)界震動(dòng)：Bimagrumab 單藥治療 72 周，患者體重減輕 10.8%，脂肪減少 100%，瘦體重增加 2.5%；Bimagrumab 聯(lián)合司美格魯肽治療組，72 周體重下降 22.1%，其中 92.9% 來(lái)自脂肪減少，肌肉僅損失 2.9%。
這一數(shù)據(jù)對(duì) ActRII 通路具有雙重意義：一是成藥性得到驗(yàn)證；二是超級(jí)商業(yè)價(jià)值得到驗(yàn)證，與 GLP-1 聯(lián)用既可達(dá)到頂級(jí)的肌肉保護(hù)作用，又能達(dá)到頂級(jí)的減重效果。
然而，禮來(lái)并未滿足于單一產(chǎn)品布局，而是通過(guò)與來(lái)凱醫(yī)藥合作開發(fā) LAE102（抗 ActRIIA 單抗），為 ActRII 靶點(diǎn)上了 " 雙保險(xiǎn) "。2024 年 11 月，禮來(lái)與來(lái)凱醫(yī)藥簽署了臨床合作協(xié)議，禮來(lái)將負(fù)責(zé)在美國(guó)執(zhí)行 LAE102 的一項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)并承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用，而來(lái)凱醫(yī)藥保留了 LAE102 的全球權(quán)益。
禮來(lái)同時(shí)推進(jìn)自家雙靶點(diǎn)和來(lái)凱醫(yī)藥的單靶點(diǎn)藥物，頗像一場(chǎng) " 內(nèi)部賽馬 "。如果后續(xù)的臨床試驗(yàn)證明單靶點(diǎn)藥物有效且副作用更小，禮來(lái)可以收購(gòu)或深度合作；如果雙靶點(diǎn)更好，禮來(lái)也驗(yàn)證了單靶點(diǎn)藥物的缺陷，明確了后續(xù)的研發(fā)方向。
這種 " 撒網(wǎng)式 " 布局，顯示出禮來(lái)對(duì)于 " 減脂增肌 " 的重視。同時(shí)，禮來(lái)的躬身入局，也讓業(yè)界對(duì)于 ActRII 靶點(diǎn)充滿期待。
02 諾和諾德迭代防守
當(dāng)禮來(lái)在 " 減肥增肌 " 賽道高歌猛進(jìn)時(shí)，諾和諾德作為 GLP-1 市場(chǎng)的另一個(gè)領(lǐng)導(dǎo)者，正通過(guò)雙軌戰(zhàn)略鞏固其霸主地位：一方面加速開發(fā)司美格魯肽的迭代產(chǎn)品，另一方面全力推進(jìn)口服制劑布局。這一戰(zhàn)略的核心在于解決當(dāng)前 GLP-1 療法的兩大痛點(diǎn)：療效瓶頸和給藥便捷性。
在眾多迭代產(chǎn)品中，諾和諾德構(gòu)建了一個(gè)短 - 中 - 長(zhǎng)的產(chǎn)品梯隊(duì)?？诜苿?Rybelsus 已推向市場(chǎng)，CagriSema 的臨床 III 期進(jìn)展順利，Amycretin 負(fù)責(zé)提供未來(lái)的想象力。
短期重磅產(chǎn)品 Rybelsus 是截至目前全球唯一獲批的口服 GLP-1 藥物，采用 SNAC 吸收增強(qiáng)技術(shù)，通過(guò)暫時(shí)提升胃內(nèi) pH 值減少多肽降解，形成疏水性離子對(duì)改善透膜能力。2019 年至 2024 年其銷售額由 0.07 億美元增長(zhǎng)至 33.83 億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá) 239.5%。
2025 年新年伊始，諾和諾德便宣布全球首個(gè)口服司美格魯肽（諾和忻）在中國(guó)全面上市。諾和忻在全球進(jìn)行了 12 項(xiàng) PIONEER 系列 III 期臨床研究，其中中國(guó) 2 型糖尿病患者使用諾和忻治療后，糖化血紅蛋白（HbA1c）最高降幅為 1.6%，達(dá)標(biāo)率最高可達(dá) 92.3%，血壓最低降低可達(dá) 4mmHg，空腹血脂顯著改善。
根據(jù)輝瑞預(yù)測(cè)，2030 年 GLP-1 市場(chǎng)的規(guī)模將達(dá)到約 900 億美元，口服產(chǎn)品預(yù)計(jì)到 2030 年將占據(jù) GLP-1 市場(chǎng)約 30% 的份額，主要原因是患者對(duì)口服制劑的偏好較高。
CagriSema 則是諾和諾德最具潛力的司美格魯肽迭代產(chǎn)品，由司美格魯肽與 Cagrilintide（長(zhǎng)效胰淀素類似物）組成的周制劑聯(lián)合注射療法。從機(jī)制上看，這對(duì)組合實(shí)現(xiàn)了完美互補(bǔ)：司美格魯肽通過(guò)中樞抑制食欲、延緩胃排空、調(diào)節(jié)胰島功能實(shí)現(xiàn)減重控糖；而 Cagrilintide 則模擬人體天然胰淀素功能，同樣具有延遲胃排空、調(diào)控食欲的作用，兩者協(xié)同可實(shí)現(xiàn) "1+1>2" 的效果。
在今年的 ADA 年會(huì)上，諾和諾德公布了 CagriSema 的兩項(xiàng)關(guān)鍵 III 期臨床研究 REDEFINE-1 與 REDEFINE-2 完整研究結(jié)果。在 REDEFINE-1 研究中（非糖尿病超重或肥胖人群），CagriSema 在 68 周治療后實(shí)現(xiàn)了平均體重減少 20.4%，顯著優(yōu)于司美格魯肽 /Cagrilintide 單藥；而在 REDEFINE-2 中（合并 2 型糖尿病患者），CagriSema 組的平均體重下降達(dá)到 13.7%，同時(shí)伴有優(yōu)異的糖化血紅蛋白（HbA1c）控制。
值得注意的是，在堅(jiān)持完成治療的患者中，CagriSema 組體重降幅高達(dá) 22.7%，已接近禮來(lái)替爾泊肽的最高療效數(shù)據(jù)。這一結(jié)果使 CagriSema 成為首個(gè)在 III 期臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)超過(guò) 20% 減重效果的雙靶點(diǎn)代謝藥物組合，被業(yè)界視為 GLP-1 發(fā)展的關(guān)鍵里程碑。
長(zhǎng)期來(lái)看，Amycretin 則是諾和諾德的未來(lái)之星。
這是一款正在研發(fā)的一種口服 GLP-1/ 胰淀素雙受體激動(dòng)劑，根據(jù)已發(fā)表的每日一次口服 Amycretin 的 I 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在接受每日一次最高 50 mg 和每日兩次最高 50 mg 治療 12 周后，受試者的平均體重降幅分別為 10.4% 與 13.1%，而安慰劑組為 1.2%；在接受 Amycretin 治療的兩組受試者中，12 周內(nèi)均未觀察到明顯的體重下降停止。該藥每日一次口服的便捷性，有望成為對(duì)抗禮來(lái)口服 Orforglipron 的關(guān)鍵武器。
諾和諾德的短 - 中 - 長(zhǎng)戰(zhàn)略布局體現(xiàn)了其 " 自我迭代 " 的核心思路，那就是在司美格魯肽專利到期前，通過(guò)劑型創(chuàng)新（口服）和機(jī)制升級(jí)（雙靶點(diǎn)）構(gòu)建多層次產(chǎn)品矩陣，覆蓋不同患者需求和支付能力層次，繼續(xù)鞏固其在 GLP-1 領(lǐng)域的 " 霸主 " 地位。
03 慘烈拼殺即將開啟
禮來(lái)與諾和諾德兩大巨頭，幾乎吃了 GLP-1 藥物的所有紅利。但隨著 GLP-1 單靶點(diǎn)藥物在減重療效上逼近生理極限，減重藥物研發(fā)即將進(jìn)入更加殘酷的 " 下半場(chǎng) "。
這一階段的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)脫離單純療效的比拼，逐漸進(jìn)入差異化競(jìng)爭(zhēng)維度。輝瑞、安進(jìn)等沒吃到 GLP-1 紅利的 MNC 巨頭及 Biotech 紛紛加入戰(zhàn)局，試圖在千億美元市場(chǎng)中分得一杯羹。
首先是在減重領(lǐng)域布局深厚的安進(jìn)，其主要資產(chǎn) AMG 133 頗具特色。與替爾泊肽一樣，AMG133 也是 GLP-1/GIP 雙靶點(diǎn)藥物。不過(guò)，二者在作用機(jī)制上存在差異，替爾泊肽為 GLP-1/GIP 雙重激動(dòng)劑，而 AMG133 激活 GLP-1R 的同時(shí)抑制 GCGR。這一差異化設(shè)計(jì)與 GIPR 在減重中的作用尚未明確有關(guān)。2025 年 3 月，安進(jìn)宣布啟動(dòng)了 AMG133 的兩項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)（MARITIME-1 和 MARITIME-2），標(biāo)志著 AMG 133 正式進(jìn)入 III 期開發(fā)階段。
另一方面，羅氏于 2025 年 3 月以最高總金額 53 億美元重金買下 Zealand 管線，押注曾被忽視的 Amylin 通路。Amylin 也是一個(gè)多肽，類似 GLP-1 和 GIP，不同的是它主要由胰島分泌。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體的 I、II 期實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出了保存肌肉的潛力，并且自身也能達(dá)到相當(dāng)強(qiáng)的減肥效果，單藥可以跟司美格魯肽取得幾乎一樣的減重效果，正逐漸受到重視。此外，羅氏于 2023 年 12 月豪擲 30 億美元收購(gòu)的 Carmot Therapeutics 擁有三個(gè) GLP-1 管線，包括一款口服藥 CT-996。
口服小分子 GLP-1" 戰(zhàn)場(chǎng) " 的廝殺程度則越來(lái)越激烈。
禮來(lái)的 Orforglipron 帶頭沖鋒，阿斯利康則是看中了中國(guó) Biotech 誠(chéng)益生物的一款口服小分子 GLP-1 激動(dòng)劑，于 2023 年 11 月以 1.85 億美元的首付款，最高 18.25 億美元里程碑付款以及特許權(quán)使用費(fèi)獲得獨(dú)家權(quán)益。
國(guó)內(nèi)的分戰(zhàn)場(chǎng)更是一片火海，已有至少 12 家藥企的口服 GLP-1 進(jìn)入臨床階段。除了包括恒瑞醫(yī)藥、翰森制藥、華東醫(yī)藥的大藥企之外，還有如碩迪生物、先為達(dá)生物、聞泰醫(yī)藥、德睿智藥等在內(nèi)的 Biotech 奮起直追。
如果從全球市場(chǎng)格局來(lái)看，減重藥物下半場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)已超越傳統(tǒng)制藥范疇，形成多維度競(jìng)爭(zhēng)格局。
首先，在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)方面，跨國(guó)藥企（諾和諾德、禮來(lái)）主導(dǎo)歐美成熟市場(chǎng)，中國(guó)藥企（華東醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥）則聚焦口服制劑和生物類似藥，通過(guò)價(jià)格優(yōu)勢(shì)搶占亞太市場(chǎng)。
在療效和可及性維度方面，研發(fā)方向已從單純追求體重降低轉(zhuǎn)向 " 減重質(zhì)量 " 提升，如禮來(lái)主攻 " 減重增肌 "?？杉靶跃S度中，口服制劑和超長(zhǎng)效制劑正逐漸登上舞臺(tái)，也將最終占領(lǐng)舞臺(tái)，中國(guó)藥企憑借超 50% 的在研口服和長(zhǎng)效 GLP-1 項(xiàng)目，有望在這兩個(gè)賽道實(shí)現(xiàn)彎道超車。
在適應(yīng)癥維度方面，減重雖然是重要適應(yīng)癥，但 GLP-1 在心血管保護(hù)、慢性腎病、非酒精性脂肪肝、阿爾茨海默病等也有著令人驚喜的效果，這類慢性疾病的市場(chǎng)空間非減重市場(chǎng)規(guī)模所能比擬的。
總結(jié)來(lái)看，GLP-1 下半場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，呈現(xiàn)出三大特征：多靶點(diǎn)協(xié)同、給藥方式革新和適應(yīng)癥拓展。競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)也不再僅僅局限于減重效果，還涵蓋了藥物的安全性、耐受性、給藥便捷性以及對(duì)肌肉流失的控制等多個(gè)維度。隨著差異化臨床的推進(jìn)，各藥企試圖在這片充滿機(jī)遇與挑戰(zhàn)的市場(chǎng)中搶占一席之地，研發(fā)形勢(shì)愈發(fā)的精彩紛呈。
